輝瑞沒進(jìn)醫(yī)保,，國產(chǎn)藥的機(jī)會來了？
1月8日,，第五輪國家醫(yī)保談判落幕，根據(jù)國家醫(yī)保局相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹,，在公眾非常關(guān)注的新冠藥物領(lǐng)域,，輝瑞的新冠特效藥Paxlovid（俗稱“P藥”）因為企業(yè)“報價高未能成功”。
對于輝瑞報價和國家醫(yī)保局的底價,，坊間有很多猜測,，先是有消息透露“輝瑞報價600多元，而醫(yī)保局底價100多元”,，很快有“渠道人士”通過財新辟謠,，企業(yè)報價保持在“1890元這個價格基本上沒降”。
談判過程沒有公開,，具體細(xì)節(jié)也就無從得知,。
可以確定的是，談判后Paxlovid并沒有降價,，目前在中國的掛網(wǎng)價（相當(dāng)于醫(yī)院采購價）是1890元/盒,，在3月31日前，醫(yī)?；疬€會按照這個價格的一定比例予以臨時支付,。
也就是說，在此期間,，符合條件的基本醫(yī)保參保人,，可以花幾百元在公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)買到這款藥。而超出這個時間,，就只能原價購買了,，如果在私立醫(yī)院開藥，還需要加上不菲的掛號費,。
對于舍得花5萬元從黑市買藥來囤的人來說,，1890元算不上高價，但是對于更多的普通家庭來說，還是一筆不小的開銷,。
在這種情況下,，國產(chǎn)新冠特效藥又成了“全村的希望”。
按照中國醫(yī)藥市場的邏輯,，Paxlovid保持高價位,，對于國產(chǎn)新冠小分子藥來說，也是一種機(jī)會,。
這意味著在新冠病毒流行期間,，中國還有相當(dāng)一部分對低價新冠小分子藥物的需求未被滿足。這一段“真空”,，也正是國產(chǎn)藥“圍剿”P藥的絕佳機(jī)會,。
根據(jù)公開資料，目前國產(chǎn)新冠小分子藥物,，除了已經(jīng)獲有條件批準(zhǔn)上市的阿茲夫定片，還有至少13款在研,，其中進(jìn)展較快的藥品,，包括了君實生物的VV116、南京先聲藥業(yè)的SIM0417,、廣東眾生藥業(yè)的RAY1216等,，主要集中在RdRp抑制劑和3CL蛋白酶抑制劑兩大路線。
1月9日,，就在國家醫(yī)保局宣布Paxlovid談判失敗的第二天,，廣生堂發(fā)公告宣稱其新冠小分子口服藥有優(yōu)越的療效，在“新冠患者核酸轉(zhuǎn)陰時間”上明顯優(yōu)于Paxlovid及安慰劑,，接下來的一天,，該公司股價原地起跳，半天就大漲了近14%,。
國產(chǎn)小分子新冠藥究竟成色如何,？能承擔(dān)得起臨床和市場的期待嗎？
持續(xù)三年的競賽
全球圍繞新冠小分子特效藥的競賽持續(xù)三年,，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有結(jié)束,。
如今，針對新冠藥物研發(fā),，正在分化出一些主流的研發(fā)路線,。
小分子抗病毒藥，因為給藥方便,、可居家服用,、不用擠占醫(yī)療資源，成本更低等特點,，一直公認(rèn)是中低收入國家最好的抗疫手段,。即便是在發(fā)達(dá)國家,，小分子藥作為疫苗的有效補(bǔ)充，也在大規(guī)模用于脆弱人群的保護(hù),，在減少重癥,、死亡、醫(yī)療資源擠兌上發(fā)揮作用,。
根據(jù)美國公開數(shù)據(jù),，僅Paxlovid就已經(jīng)分發(fā)了670萬療程。另據(jù)輝瑞的一份聲明,，截至2022年11月30日,，該公司已經(jīng)向全球52個國家和地區(qū)提供了近3700萬療程的Paxlovid。
圍繞小分子藥物的研發(fā)從三年前疫情暴發(fā)之初,，就已是各方暗戰(zhàn)的焦點,。
從最初“老藥新用”的羥氯喹、磷酸氯喹,、法匹拉韋,、抗艾滋病毒的克力芝（洛匹那韋/利托那韋）、阿比多爾,、阿茲夫定,，到基于結(jié)構(gòu)重新設(shè)計的瑞德西韋、Paxlovid,、莫諾拉韋,、VV116，都是中外獵藥人持續(xù)開發(fā)探索過程中認(rèn)為有效的藥物,。
如今這些藥物中,，絕大多數(shù)已被臨床實踐證實并沒有效果，最終獲得認(rèn)可的是輝瑞的Paxlovid和默沙東的莫諾拉韋等少部分藥品,。
它們當(dāng)然不是人們最初預(yù)期的藥到病除的“特效藥”,，卻是人類對抗新冠病毒的重要手段之一。特別是在疫苗作用不夠理想的情況下,，小分子藥,、疫苗以及其他治療方法的合力，簡直是“三個臭皮匠”,，全靠合作來充當(dāng)“諸葛亮”,。
Paxlovid和莫諾拉韋，代表著兩種主流研發(fā)方向,，都是打斷病毒復(fù)制的關(guān)鍵靶點,，目前被認(rèn)為是相對較好的研發(fā)路線。
其中，Paxlovid所選的靶點是阻止病毒蛋白合成的3CL靶點,，是一種3CL蛋白酶抑制劑,；莫諾拉韋則是針對病毒遺傳物質(zhì)形成的RdRp靶點起效，是核苷類似物,。
目前圍繞這兩個靶點進(jìn)行開發(fā)的藥品不在少數(shù),，其中包括：吉利德的瑞德西韋，以及有“口服版瑞德西韋”之稱的君實生物的VV116,、吉利德的GS-5245,，都是RdRp靶點；
而南京先聲藥業(yè)的SIM0417和眾生藥業(yè)的RAY1216,，都屬于3CL蛋白酶抑制劑,，與Paxlovid作用機(jī)制類似。
此外,，石藥集團(tuán)的SYH2055也于2022年12月初拿到了臨床批件,。
該公司的公告顯示，從臨床前數(shù)據(jù)看,，該藥“在新冠真病毒感染的動物模型體內(nèi)顯著降低肺部病毒載量并明顯改善肺部炎癥,，優(yōu)于同劑量奈瑪特韋（虎嗅注：奈瑪特韋是Paxlovid有效成分）”，還“有望克服奈瑪特韋必須與利托那韋聯(lián)用的缺陷”,。
實際上，在主流靶點之外,，JAK抑制劑,、微管蛋白抑制劑、雄激素受體拮抗劑等也都有產(chǎn)品在研,。
其中,，JAK抑制劑領(lǐng)域，已有美國Incyte開發(fā)的巴瑞替尼,，且已經(jīng)獲批用于重癥治療,。世衛(wèi)組織WHO的用藥推薦中，也將該藥與糖皮質(zhì)激素,、IL-6受體拮抗劑被列為重型和危重型患者的“強(qiáng)烈推薦”藥,。
當(dāng)然，巴瑞替尼不是抗病毒的,，是對抗人體免疫反應(yīng)進(jìn)而抑制炎癥風(fēng)暴的一種藥物,。目前國內(nèi)也有澤景制藥在跟進(jìn)研發(fā)，他們的鹽酸杰克替尼就與巴瑞替尼具有類似的作用機(jī)制,。
可以說,，三年來，中國在新冠小分子藥物研發(fā)領(lǐng)域一直是緊緊跟隨的狀態(tài)。
而1月8日國家醫(yī)保局官宣與輝瑞談判失敗,，P藥未能大幅降價進(jìn)入國家醫(yī)保目錄,，也給這些國產(chǎn)藥后來者留出了機(jī)會。
在這幾條主流研發(fā)路線中,，最后將會有哪些國產(chǎn)藥跑出來,？希望又有多大？
主要技術(shù)路線國產(chǎn)新冠小分子藥基本信息（不完全統(tǒng)計）
注：數(shù)據(jù)來自各公司公開信息 虎嗅制圖
滯后的“中國隊”奮起直追
新冠小分子藥的市場正面臨急劇的變化,。
2022年11月,，日本鹽野義制藥的Xocova也在日本獲得了緊急批準(zhǔn)。這款藥也屬于3CL蛋白酶抑制劑,，主要用于輕癥患者,。這是全球獲批上市的第二款3CL蛋白酶抑制劑，也是第三款阻斷病毒復(fù)制,、防重癥的小分子藥,。全球新冠小分子藥市場競爭又增壓力。
同時,，中國的疫情也正在催熟國產(chǎn)新冠小分子藥,。多位醫(yī)藥行業(yè)人士向虎嗅表示，開發(fā)3CL蛋白酶抑制劑的技術(shù)門檻并不高,，“P藥不是什么新鮮得不得了的藥”,。一位業(yè)內(nèi)人士表示。
從實際情況看,，中國藥企對3CL抑制劑的布局確實也有開花結(jié)果的希望,。
2022年底，各地疫情陸續(xù)起步的時候,，創(chuàng)新藥企業(yè)比較集中的江蘇省就組織當(dāng)?shù)仄髽I(yè)開“調(diào)度會”,。江蘇省藥監(jiān)局透露，先聲藥業(yè)與中國科學(xué)院上海藥物研究所,、武漢病毒研究所聯(lián)合開發(fā)的SIM0417,，將于2023年2月上市。這也是中國進(jìn)展最快的3CL靶點藥物,。
同樣速度較快的眾生藥業(yè)RAY1216,，一種3CL蛋白酶抑制劑也已經(jīng)啟動了三期臨床試驗。根據(jù)公司公開信息,，該藥甚至有成為“最佳新冠口服藥的潛力”,。
RdRp抑制劑賽道也不甘落后。12月29日,，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）刊發(fā)了中國新冠口服藥VV116與Paxlovid“頭對頭”試驗的結(jié)果,，結(jié)果表明VV116療效非劣性,，且安全性更好。
還有一些“后起之秀”,。2023年1月7日,，廣生堂又發(fā)出公告，公布一項不超過9.48億元的融資計劃,，其中就包括了一款新冠口服小分子藥的研發(fā)（代號：GST-HG171）,，這也是款3CL蛋白酶抑制劑，早在9月份就拿到了臨床批件,。
虎嗅查詢中國臨床試驗注冊中心數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),，2022年的12月26日、27日,，有兩項評估GST-HG171對新冠感染者安全性有效性的試驗在線上注冊,。
來自：中國臨床試驗注冊中心
隨著跑在前面的在研藥品，陸續(xù)進(jìn)入申報上市階段,，新冠小分子藥的競爭到了決戰(zhàn)的階段,，各相關(guān)方都拉開了“終點沖刺”的架勢。
事實上,，在2022年11月11日,，國家衛(wèi)健委發(fā)布抗疫“二十條”新規(guī)之前，因為進(jìn)展滯后,，中國的新冠藥是否還有必要研發(fā)下去,，已經(jīng)成了頗具爭議性的問題。
在2021年底以來,，吉利德的瑞德西韋,、默沙東的莫諾拉韋、輝瑞的Paxlovid 相繼獲批,，且Paxlovid 在全球銷售額持續(xù)走高以后，這一問題更加突出,。因為,，這意味著，Paxlovid正在占據(jù)市場主導(dǎo),，加上全球疫情高峰也正在過去,，留給后來者的空間越來越小。
根據(jù)輝瑞公布的數(shù)據(jù),，2022年前三季度Paxlovid銷售額增長迅猛——第一季度14.7億美元,，第二季度到81億美元；到第三季度銷售額有所下降,，也有75.14億美元,。
如今,，很多產(chǎn)品的研究，已經(jīng)在布局將產(chǎn)品定位向輕癥甚至是預(yù)防新冠病毒感染調(diào)整了,，其目的既是要避開與Paxlovid的正面競爭,，也是在新冠感染癥狀越來越輕的情況下，為更廣闊的市場做準(zhǔn)備,。
比如：歌禮藥業(yè)的ASC11擬開發(fā)的三個適應(yīng)癥,，就覆蓋了輕癥、重癥治療和預(yù)防,?？婆d制藥的SHEN26此前完成的一期試驗，也是集中在縮短輕型,、普通型患者核酸轉(zhuǎn)陰時間上,。
國產(chǎn)藥能抓住機(jī)會嗎？
客觀來說,，中國處于疫情爆發(fā)期,，以及Paxlovid的價格較高，不能滿足中國抗疫對藥品“物美價廉”的要求,，給了國產(chǎn)新冠小分子藥爭奪市場的機(jī)會,。
但是中國新冠小分子要想爭取到這樣的機(jī)會，就要先獲批上市,，獲批上市的條件,，就是要安全性、有效性能夠達(dá)到藥品審批部門的標(biāo)準(zhǔn),。
1月11日的國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制發(fā)布會上,，國家醫(yī)保局醫(yī)藥服務(wù)管理司處長黃心宇表示，近期有一些新冠治療新藥在陸續(xù)申報上市,。
這實際上是把抗疫的“接力棒”交到了藥品審批部門和相關(guān)藥企的手里,。
如果國產(chǎn)新冠小分子藥能夠順利上市，無疑是可以給患者更多的選擇,，藥企也會有可觀的回報,。
不過，要想真正抓住這個機(jī)會,，國產(chǎn)新冠小分子藥還是要拿出更多可靠的證據(jù)才行,。
Paxlovid在中國沒有降價，很大程度上,，也是因為該藥是目前全球最有競爭力的藥品,，在防重癥、減少住院,、死亡方面,，發(fā)揮了很重要的作用,。
如果有一款或幾款可以達(dá)到同樣效果的藥品參與市場競爭，無疑會打破Paxlovid的“壟斷”,，倒逼其降價,。
在Paxlovid沒有降價進(jìn)醫(yī)保的情況下，這種有效的藥物,，無論是進(jìn)口還是國產(chǎn),，只要可以降到足夠低的價格，就可以憑借醫(yī)保支付的優(yōu)勢,，快速搶占公立醫(yī)院這個主市場,。
在中國，默沙東的莫諾拉韋,、日本的Xocova,，甚至仍然在研的國產(chǎn)新藥也確實在摩拳擦掌。從形式上看,，Paxlovid正在受到某種程度的“圍剿”,。
除了國產(chǎn)阿茲夫定，默沙東的莫諾拉韋也開始在中國多地進(jìn)入采購流程,。
另據(jù)國家醫(yī)保局消息,，醫(yī)保目錄內(nèi)治療發(fā)熱、咳嗽等新冠癥狀的藥品有600多種,。國產(chǎn)的阿茲夫定剛剛經(jīng)過醫(yī)保談判,，預(yù)計也將有了較大幅度的降價。此外還有正在申報上市的多款國產(chǎn)新冠小分子藥,。
在臨床上,，這些產(chǎn)品對Paxlovid形成補(bǔ)充，在市場上形成競爭,。但是,，他們能倒逼P藥降價嗎？
對于企業(yè)來說,，產(chǎn)品是要全球銷售的,，要不要為了一個國家的市場大幅降價，沖擊全球價格體系,，是需要綜合考量的問題。市場是否足夠大,、產(chǎn)品的生命周期是否走到了末端,、競爭對手是否足夠有競爭力等，都是重要指標(biāo),。
更重要的是,，新冠用藥與一般藥品還不完全一樣,。
如果把抗疫比作戰(zhàn)爭，藥品是重要的武器,。短兵相接,，武器不夠鋒利，不止控制不住病人病情,，還會給整個戰(zhàn)局帶來影響,。也就是說，如果藥品不能有效防重癥,，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的擠兌問題就不能緩解,，就可能出現(xiàn)更多不必要的損失。
正因為此,，這類藥品的競爭也更加殘酷,，更需要能“硬碰硬”的實力，如果圍剿者沒用過硬的安全有效性,，也很難起到降價的作用,。
可以看到，前不久剛在國內(nèi)上市的默沙東的莫諾拉韋在地方的掛網(wǎng)價也有1500元/盒,，雖然比Paxlovid低,，但是仍然有一定的支付門檻。
接下來,，無論是已經(jīng)上市的藥品還是仍在審批中的藥品,，都必須在研發(fā)數(shù)據(jù)和此后的實戰(zhàn)中，證明自己的實力,。
然而,，根據(jù)國產(chǎn)藥品已經(jīng)公布的研發(fā)數(shù)據(jù)，有不少還經(jīng)不起推敲,。因為入組患者數(shù)量,、年齡組成，試驗終點設(shè)計等問題,，往往受到專業(yè)人士的質(zhì)疑,。
不得不面對的現(xiàn)實是，過去幾年,，因為中國新冠病毒感染者數(shù)量較少,、藥品前景不明朗等原因，確實存在企業(yè)研發(fā)投入不充足,、臨床研究不扎實的情況,。
“比如防止重癥、住院的比例是多少,，這是非常關(guān)鍵的指標(biāo),，但是很多企業(yè)都沒有做,。”有行業(yè)人士向虎嗅表示，與Paxlovid做“對頭對”研究的更是少之又少,，甚至不乏想蒙混過關(guān)者,。
在今天新冠病毒致病性越來越弱的情況下，類似轉(zhuǎn)陰時間這樣的指標(biāo),，是不是還有研究的必要,？
臨床實踐中，Paxlovid之所以被看重,，很大一部分原因是它可以保護(hù)脆弱人群,，在疫情高峰中，可以減少重癥,、減少死亡,，減少醫(yī)療機(jī)構(gòu)的擠兌。
中國新冠小分子藥要承擔(dān)起這樣的責(zé)任,，就必須有更加充分,、扎實的研究，有確實經(jīng)得起考驗的安全性和有效性證據(jù),。
只有經(jīng)受住考驗的產(chǎn)品,，才可能在接下來的抗疫中繼續(xù)受到青睞。不能解決實際問題的產(chǎn)品,，即便宣傳力度再大,，也不會再有市場。
從這個角度講,，圍剿Paxlovid ,，對國產(chǎn)新冠藥來說，是空前的機(jī)遇,，也是很大的挑戰(zhàn),。
實際上，“Paxlovid醫(yī)保談判失敗”也是高價新藥與主流的“?；?rdquo;支付方式,、醫(yī)療機(jī)構(gòu)考核制度之間沖突的極端體現(xiàn)。背后是支付模式多樣性的缺失,，并非單純價格的問題,，也不是任何人的道德問題，或是醫(yī)保部門砍價能力的問題,。
回到抗擊新冠疫情本身,，Paxlovid、莫諾拉韋，以及國人寄希望可以“圍剿”進(jìn)口藥的國產(chǎn)抗新冠藥,，最終的“敵人”都是新冠病毒，最終的“使命”都是要化解全球一輪一輪疫情高峰帶來的重癥,、死亡激增風(fēng)險,。
從這個意義上講，當(dāng)下最要緊的任務(wù)還是盡快解決有效藥品的供應(yīng)問題,，確保藥品及時送到需要的患者手中,。
未來，無論是國產(chǎn)新藥圍剿成功,，還是推出新的支付方式補(bǔ)充等創(chuàng)新方案,，相信總有一天會解決類似Paxlovid的昂貴“救命藥”的支付難題。
文章出處：虎嗅網(wǎng)
